Nach ihrem Studium der Architektur und Stadtplanung an der TU Braunschweig und der Universität Stuttgart sammelte Petra Wesseler zunächst Erfahrungen in Londoner Architekturbüros. Ab 1993 war sie im heutigen Bundesamt für Bauwesen und Raumordnung in Berlin tätig, wo sie als Referatsleiterin die Umsetzung neuer Regierungsbauten verantwortete. Parallel dazu lehrte sie von 1994 bis 1995 Städtebau an der BTU Cottbus.

Von 2002 bis 2015 war sie Bürgermeisterin und Leiterin des Dezernates Stadtentwicklung und Bau der Stadt Chemnitz. In dieser Zeit nahm sie zudem verschiedene Aufsichtsratsmandate in der Wohnungswirtschaft und bei Verkehrsbetrieben wahr. Von 2003 bis 2013 gehörte sie dem Wissenschaftlichen Beirat der Stiftung Bauhaus Dessau an.

Seit Februar 2015 ist sie Präsidentin des Bundesamtes für Bauwesen und Raumordnung. Von 2018 bis 2026 war sie Mitglied im Beirat der Bundesstiftung Baukultur. Darüber hinaus ist sie Mitglied im Kuratorium zur Nationalen Stadtentwicklungspolitik sowie im Verwaltungsrat der Bundesanstalt für Immobilienaufgaben.